靜脈麻醉劑靶目標(biāo)控制輸注系統(tǒng)的現(xiàn)狀與發(fā)展
新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院麻醉科 鄭 宏
近十多年來靜脈麻醉技術(shù)發(fā)展非常迅速，特別是短效、無蓄積的靜脈麻醉劑的出現(xiàn)和靶目標(biāo)控制輸注系統(tǒng)(TCI)的完善，使得全憑靜脈麻醉(TIVA)達(dá)到一個(gè)新的水平。盡管現(xiàn)代的輸注系統(tǒng)有了明顯的進(jìn)步，但是與吸入麻醉劑的專用揮發(fā)裝置相比無論在理論還是在實(shí)際應(yīng)用的方便程度上都有較大差距。達(dá)到與吸入麻醉劑揮發(fā)裝置那樣的臨床方便程度和藥代-藥效學(xué)的準(zhǔn)確性也許是靜脈麻醉劑輸注系統(tǒng)發(fā)展的最終目標(biāo)。而要實(shí)現(xiàn)這一目標(biāo)必須將現(xiàn)代藥代-藥效動(dòng)力學(xué)的概念與計(jì)算機(jī)控制的輸注系統(tǒng)相結(jié)合。
本文旨在扼要總結(jié)靜脈麻醉劑輸注系統(tǒng)的發(fā)展歷史(與吸入麻醉劑的揮發(fā)裝置相比較)，將計(jì)算機(jī)控制的輸注泵(computer-controlled infusion pump, TCI)作為“intravenous vaporizer ”，闡述目前的發(fā)展?fàn)顟B(tài)，提出一些新的概念并預(yù)測將來的發(fā)展趨勢(shì)。
一. 歷史背景
靜脈麻醉劑輸注系統(tǒng)的發(fā)展歷程是一個(gè)相對(duì)緩慢而漫長的過程，其主要的發(fā)展歷程跨越了四個(gè)世紀(jì)。
1.在1657年Christopher Wren 首次用羽毛莖將鴉片注射到人體靜脈后，隨后Harvey’s描述了人體循環(huán)系統(tǒng)并首先通過循環(huán)系統(tǒng)直接給藥。兩個(gè)多世紀(jì)以后，法國的Rynd發(fā)明了帶注射器的真空針頭使得靜脈給藥更為方便。隨著對(duì)循環(huán)系統(tǒng)和經(jīng)靜脈途徑給藥的進(jìn)一步認(rèn)識(shí)，初期輸注系統(tǒng)的發(fā)展主要集中在如何準(zhǔn)確的輸注液體。注射器與依靠重力驅(qū)動(dòng)的輸注裝置的結(jié)合是很長一段時(shí)間主要依賴的輸注方式。
2.而輸注系統(tǒng)發(fā)展的高潮就是最近幾年發(fā)明的由計(jì)算機(jī)控制的，具有高度準(zhǔn)確性，應(yīng)用方便且能夠自動(dòng)運(yùn)算的輸注泵，它可以完成非常復(fù)雜的運(yùn)算操作過程。對(duì)于這種輸注系統(tǒng)，近來更多的研究主要致力于如何將計(jì)算機(jī)輔助的輸注技術(shù)與現(xiàn)代藥代-藥效動(dòng)力學(xué)完美的結(jié)合以達(dá)到預(yù)期的藥效動(dòng)力學(xué)效果。以現(xiàn)代藥代動(dòng)力學(xué)房-室模型理論為基礎(chǔ)，將群體藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)嵌入程序中控制輸注系統(tǒng)隨時(shí)調(diào)整輸注速率并通過計(jì)算分析獲得相應(yīng)的靶血漿和/和靶效應(yīng)室藥物濃度已成為現(xiàn)實(shí)。輸注泵經(jīng)過計(jì)算的輸注速率應(yīng)該與使用者所希望達(dá)到的預(yù)期血漿藥物濃度或效應(yīng)室濃度相一致(“open-loop” control)。
3.同樣，閉環(huán)靶控輸注系統(tǒng)進(jìn)一步發(fā)展了計(jì)算機(jī)控制的輸注技術(shù)與現(xiàn)代藥理學(xué)的完美結(jié)合以獲得藥代動(dòng)力學(xué)的準(zhǔn)確性。應(yīng)用完整的藥代-藥效動(dòng)力學(xué)模型，輸注系統(tǒng)可以按照機(jī)體對(duì)藥物的反饋效應(yīng)實(shí)時(shí)的改變輸注速率。因此，TCI在藥效與藥代動(dòng)力學(xué)之間形成了閉環(huán)。麻醉醫(yī)生通過閉環(huán)輸注系統(tǒng)的藥代-藥效動(dòng)力學(xué)模型的結(jié)合及時(shí)地按照手術(shù)和病人的需要調(diào)節(jié)麻醉深度。
二.靜脈麻醉劑輸注系統(tǒng)與吸入麻醉劑輸注系統(tǒng)的比較
1.吸入麻醉劑通過帶有標(biāo)準(zhǔn)刻度的揮發(fā)罐進(jìn)入到大腦需要經(jīng)過呼吸道、肺泡膜、血流;通過擴(kuò)散、分布、溶解等復(fù)雜的機(jī)制。因此，具有許多基本的優(yōu)點(diǎn)，因?yàn)槲肼樽韯┦情g接通過肺臟進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)，(在圖26A-2)氣體跨越肺泡到肺毛細(xì)血管網(wǎng)之間形成的平衡阻滯了藥物不斷地吸收。作為肺泡和肺毛細(xì)血管網(wǎng)之間分壓的平衡，吸入麻醉劑的攝取會(huì)逐漸減少。按揮發(fā)罐設(shè)置的刻度進(jìn)行吸入，可按比例地反映吸入麻醉劑在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的藥物效應(yīng)點(diǎn)和在血中的濃度。另一方面，由于分壓平衡的過程，吸入麻醉劑在血中的分壓不可能超過吸入麻醉氣體的分壓，這樣就可能相對(duì)準(zhǔn)確的給藥。進(jìn)一步而言，通過現(xiàn)代呼吸氣體的監(jiān)測設(shè)備可以測定和證實(shí)呼出氣中藥物濃度以確保藥效動(dòng)力學(xué)的準(zhǔn)確性。最終，實(shí)測的吸入麻醉劑藥物濃度的臨床意義可以應(yīng)用最低肺泡有效濃度(minimum alveolar concentration, MAC )很好地描述并提供了藥代動(dòng)力學(xué)的準(zhǔn)確性。
2.相比而言，靜脈麻醉使藥物直接進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)，無任何屏障可阻止不確切的藥物吸收，實(shí)際上潛伏著很大的危險(xiǎn)。因此，若無計(jì)算機(jī)模型的幫助，就不可能知曉靜脈麻醉劑的輸注速率和與之相對(duì)應(yīng)的實(shí)測血藥濃度，也就不可能按照機(jī)體的反饋效應(yīng)準(zhǔn)確的給藥。進(jìn)一步而言，目前的生化技術(shù)還達(dá)不到實(shí)時(shí)測定靜脈麻醉劑的血藥濃度，從而阻礙了相同時(shí)點(diǎn)對(duì)藥效動(dòng)力學(xué)把握的準(zhǔn)確性。最后，即便在臨床上能夠?qū)崟r(shí)測定靜脈麻醉劑的血藥濃度，而這個(gè)濃度所引起的臨床效應(yīng)也仍未闡明，尤其是對(duì)鎮(zhèn)痛的監(jiān)測還無法準(zhǔn)確的定量與定性。也就是說，對(duì)于靜脈麻醉劑而言，徹底的研究和廣泛的模擬MAC是不可取的。所以要想達(dá)到與吸入麻醉劑藥代動(dòng)力學(xué)一樣的準(zhǔn)確性，目前也是不可能的。
3.目前，由于還沒有一種靜脈麻醉劑輸注系統(tǒng)能夠與吸入麻醉劑的蒸發(fā)器相媲美。因此，麻醉醫(yī)生還未形成這樣的思維習(xí)慣，即按照與期望的麻醉深度相匹配的血漿藥物濃度和手術(shù)刺激程度給與靜脈麻醉劑，就像應(yīng)用吸入麻醉劑一樣。當(dāng)應(yīng)用吸入麻醉劑揮發(fā)罐時(shí)，麻醉醫(yī)生可以參照呼出氣中藥物濃度的多少給藥。相比而言，應(yīng)用靜脈麻醉劑輸注泵，麻醉醫(yī)生常常考慮的是輸注速率而不是血藥濃度。因此，今天由計(jì)算機(jī)控制的靜脈麻醉劑輸注系統(tǒng)，盡管相對(duì)準(zhǔn)確而且以藥代動(dòng)力學(xué)的理論為基礎(chǔ)，但與揮發(fā)罐將吸入麻醉劑輸入肺臟再間接進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)相比，無論在理論還是在實(shí)踐的方便程度上都有許多缺點(diǎn)。
三. 計(jì)算機(jī)控制的藥物輸注裝置作為“靜脈麻醉劑的揮發(fā)罐”概念的引用
1.TCI對(duì)于靜脈麻醉劑的輸注而言，由于在藥物直接入血的環(huán)節(jié)上強(qiáng)調(diào)了基本的限制，按照“vaporizer ”的概念已經(jīng)取得了很大的進(jìn)步。應(yīng)用恒速輸注使藥物的攝取保持連續(xù)性以維持麻醉并按照藥物的藥效動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)逐漸降低輸注速率以便及時(shí)清醒，眾所周知這就是著名的BET輸注方案(bolus, elimination, transfer)。該藥物輸注方案的確定是通過TCI在負(fù)荷量之后計(jì)算的初始血藥濃度和當(dāng)藥物持續(xù)輸注后的分布與清除規(guī)律而確定的。
2.應(yīng)用各種BET方案，TCI可根據(jù)藥物的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)和已輸注的藥物劑量來計(jì)算各時(shí)點(diǎn)的預(yù)期血藥濃度。計(jì)算機(jī)預(yù)期的實(shí)時(shí)血藥濃度作為一種反饋效應(yīng)進(jìn)入系統(tǒng)再構(gòu)成下一步的藥物輸注速率。TCI常以每10秒的間隔變化輸注速率以保持靶血漿藥物濃度的恒定。
3.在臨床上TCI的合理應(yīng)用需要麻醉醫(yī)師掌握多方面的知識(shí),TCI輸注速率的變化是根據(jù)臨床經(jīng)驗(yàn)和麻醉學(xué)文獻(xiàn)中的推薦而調(diào)定。麻醉醫(yī)師應(yīng)用TCI時(shí)，必須輸入病人的年齡、體重和性別，然后確定靶濃度，再通過TCI計(jì)算出輸注速率以便獲得和維持麻醉所需要的血藥濃度。TCI的成功應(yīng)用還有賴于對(duì)手術(shù)過程和手術(shù)刺激的深入了解以及對(duì)所輸注的麻醉藥物相關(guān)理化性質(zhì)和藥理學(xué)特點(diǎn)如有效治療濃度等知識(shí)的了解。
4.依據(jù)藥代動(dòng)力學(xué)模型理論設(shè)計(jì)的TCI藥物輸注系統(tǒng)在各種麻醉專業(yè)文獻(xiàn)中已進(jìn)行了詳盡的描述。從計(jì)算機(jī)輔助的持續(xù)輸注(CACI)到靶控輸注，以及其他依據(jù)房室模型理論設(shè)計(jì)的各種計(jì)算機(jī)化的輸注裝置均為無病人反饋效應(yīng)的“開環(huán)輸注”系統(tǒng)，泵的輸注是由機(jī)械控制。計(jì)算機(jī)預(yù)測的當(dāng)前藥物濃度僅僅作為一個(gè)控制信號(hào)由泵來評(píng)價(jià)。因此，麻醉醫(yī)師在實(shí)施麻醉過程中必須實(shí)時(shí)評(píng)價(jià)病人的反應(yīng)并及時(shí)調(diào)整所需要的靶濃度。
5.計(jì)算機(jī)控制的藥物開環(huán)輸注與閉環(huán)輸注的基本不同在于閉環(huán)輸注系統(tǒng)可將機(jī)體對(duì)藥物的實(shí)時(shí)反應(yīng)如肌肉松弛程度、心率、血壓等變化及時(shí)反饋并根據(jù)這種反饋效應(yīng)變化藥物的輸注速率。對(duì)于開環(huán)輸注系統(tǒng)，麻醉醫(yī)生的調(diào)定點(diǎn)是靶血漿或靶效應(yīng)室濃度;而對(duì)閉環(huán)輸注系統(tǒng)，調(diào)定點(diǎn)是所期望的藥物效應(yīng)和預(yù)期的麻醉深度;在閉環(huán)控制輸注期間，反饋效應(yīng)是由監(jiān)護(hù)設(shè)施完成，例如周圍神經(jīng)刺激器或者腦電圖、BIS等。相比而言，對(duì)于開環(huán)輸注系統(tǒng)，反饋信號(hào)是根據(jù)房-室的數(shù)學(xué)模型所計(jì)算的預(yù)期血漿藥物濃度。對(duì)于這兩種輸注方式，計(jì)算機(jī)控制的規(guī)則是考慮在調(diào)定點(diǎn)和反饋信號(hào)以及所產(chǎn)生的控制信號(hào)的不同。這種控制信號(hào)可改變泵的指令以獲得期望的調(diào)定點(diǎn)。
四.TCI軟件設(shè)計(jì)的新特征
1.平滑的定時(shí)誘導(dǎo)：傳統(tǒng)的TCI控制器算法是建立在BET的理論基礎(chǔ)上，有一個(gè)大劑量的單次注射使血漿濃度迅速達(dá)到預(yù)定值，然后補(bǔ)充中心室向周邊室的轉(zhuǎn)運(yùn)量和藥物的排泄量。該輸注方案會(huì)造成初始負(fù)荷劑量較大，對(duì)體質(zhì)差的病人和老年患者產(chǎn)生不利影響。這種TCI誘導(dǎo)過程與臨床常規(guī)采用的勻速緩慢推注過程有差異，為了解決這一問題，最近的一些商業(yè)化靶控輸注系統(tǒng)采用了分段誘導(dǎo)技術(shù)。但由于控制器算法的限制，只能做到一個(gè)時(shí)間段內(nèi)通過數(shù)次濃度的節(jié)躍上升達(dá)到預(yù)設(shè)濃度。Slgocontroler3.10所開發(fā)的新控制器算法具有更大的靈活性，突破了血漿藥物初始濃度必須以Blous形式達(dá)到的限制。
2.設(shè)定了身高與體重的邏輯限定
3.群體藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)的校正
4.藥物相互作用界面模型的內(nèi)置與藥效概率提示
5.優(yōu)化目標(biāo)濃度控制輸注(OTCI)功能
五.TCI今后發(fā)展中所面臨的挑戰(zhàn)
盡管開環(huán)TCI對(duì)與靜脈麻醉劑的輸注而言，向著“揮發(fā)罐”的概念已經(jīng)取得了很大的進(jìn)步，但仍然面臨著許多挑戰(zhàn)。毫無疑問，這些挑戰(zhàn)與在靜脈麻醉劑輸注系統(tǒng)的歷史發(fā)展中已經(jīng)遇到的挑戰(zhàn)一樣，如準(zhǔn)確的液體輸注、藥代動(dòng)力學(xué)的準(zhǔn)確性和藥效動(dòng)力學(xué)的準(zhǔn)確性。
1.因?yàn)槭褂玫膹?qiáng)效靜脈麻醉劑是溶解或懸浮在小容量的液體中，所以無論開環(huán)或閉環(huán)輸注系統(tǒng)，輸注泵必須能夠準(zhǔn)確、微量的輸注所期望的溶液量?，F(xiàn)代的微量泵在計(jì)算機(jī)控制下，輸注速率最快每10秒可改變一次，且輸注誤差在5-10%之間，基本迎合了對(duì)輸注泵精度的要求。然而在輸注泵的性能方面還有許多尚未解決的問題。例如，計(jì)算機(jī)需要的是以秒為單位的輸注速率，而現(xiàn)有的輸注泵在機(jī)械性能方面仍未達(dá)到真正的恒定持續(xù)輸注，瞬時(shí)流量誤差常隨時(shí)間出現(xiàn)積累。在猶他大學(xué)Prof. Kern和他的同事所研制的閉環(huán)神經(jīng)阻滯劑輸注系統(tǒng)是唯一一種利用微小負(fù)荷劑量替代持續(xù)輸注的方式，這種方法在理論上的優(yōu)點(diǎn)是避免了與泵起動(dòng)時(shí)間相關(guān)的瞬間流出率的誤差。在可接受的輸注方式、時(shí)間和誤差范圍內(nèi)，理想的TCI系統(tǒng)可根據(jù)反饋效應(yīng)所提供的信息決定和變化輸出速率，使其達(dá)到和維持靶效應(yīng)室濃度及期望的藥物效應(yīng)以滿足手術(shù)的要求。但展望生物工程的發(fā)展，理想的輸注系統(tǒng)仍然有許多困惑和挑戰(zhàn)。
2.最佳控制系統(tǒng)的運(yùn)轉(zhuǎn)相當(dāng)復(fù)雜，系統(tǒng)必須達(dá)到幾個(gè)目標(biāo)，而其中一些完全是假設(shè)的。(1)控制系統(tǒng)必須提供可接受的系統(tǒng)性能包括誘導(dǎo)時(shí)間(即達(dá)到靶濃度的時(shí)間)、超射的濃度和程度、達(dá)到穩(wěn)態(tài)的時(shí)間、穩(wěn)態(tài)時(shí)擺動(dòng)的程度、靶濃度與實(shí)測濃度的最大差值。
(2)系統(tǒng)必須能夠?qū)斪⑵陂g注射器的更換或者(如斷電時(shí)泵關(guān)閉)人為使反饋信號(hào)中斷等情況作出相應(yīng)的調(diào)整。
(3)TCI的控制機(jī)制還必須說明血漿與效應(yīng)室之間的非平衡問題。因?yàn)閷?duì)于藥物效應(yīng)最具有相關(guān)性的是效應(yīng)室或生物相的藥物濃度而不是血漿藥物濃度。盡管許多TCI采用的靶濃度是血漿藥物濃度，但效應(yīng)室濃度作為靶濃度更符合邏輯。當(dāng)血漿藥物濃度作為靶濃度時(shí)，許多藥物的作用會(huì)發(fā)生明顯的延遲效應(yīng)(即：血漿藥物濃度明顯滯后于效應(yīng)時(shí)的藥物濃度)。而將效應(yīng)室濃度作為靶濃度時(shí)，就可較快的獲得生物相中的治療濃度。
假如在一段時(shí)間過程平穩(wěn)無變化，可幻想靶血漿藥物濃度可以準(zhǔn)確地控制。事實(shí)上，效應(yīng)室濃度(和由此所產(chǎn)生的藥物作用程度)是滯后于血漿藥物濃度，而應(yīng)用靶效應(yīng)室濃度時(shí)更能夠接近藥物作用的時(shí)間和與手術(shù)刺激的過程相平行。
3.面對(duì)工程技術(shù)的挑戰(zhàn)，在輸注技術(shù)方面已經(jīng)投入了許多經(jīng)歷，但在臨床藥理學(xué)領(lǐng)域中卻遺留許多知識(shí)的溝坎需要填補(bǔ)?，F(xiàn)代的藥代-藥效動(dòng)力學(xué)模型并不能夠足以解釋在機(jī)體對(duì)藥物的處置和反應(yīng)中存在的顯著變異性。
4.在應(yīng)用TIVA技術(shù)將不同類型的靜脈麻醉劑復(fù)合應(yīng)用或靜-吸復(fù)合麻醉時(shí)，對(duì)于不同靜脈麻醉劑的治療窗和藥物間的最佳搭配仍未準(zhǔn)確的定量。比如，78歲男性病人行胸廓切開術(shù)，口服米唑安定作為術(shù)前用藥然后輸注異丙酚，初始蘇芬太尼的靶濃度是多少?對(duì)于30歲的男性病人，在椎管內(nèi)麻醉下行疝修補(bǔ)術(shù)期間，異丙酚的靶濃度設(shè)定多少才能夠達(dá)到意識(shí)消失和充分鎮(zhèn)靜的目的。以復(fù)雜的藥代-藥效學(xué)模型為基礎(chǔ)的輸注技術(shù)在填補(bǔ)這些知識(shí)的空白方面有了顯著的進(jìn)步。
5.目前，完全自動(dòng)化的靶控閉環(huán)輸注系統(tǒng)的發(fā)展存在的最大障礙就是缺乏有效的麻醉深度監(jiān)測設(shè)備。因?yàn)橐粋€(gè)完整的麻醉狀態(tài)是一個(gè)復(fù)合的效應(yīng)，它包括意識(shí)消失、術(shù)中無知曉、(amnesia健忘癥)、鎮(zhèn)痛完善、肌松完全(motionlessness)、可逆性和選擇性地抑制。而目前對(duì)于這些綜合功能的麻醉深度監(jiān)測仍然是一個(gè)困惑的“圣地，處女地”。因?yàn)殚]環(huán)輸注系統(tǒng)需要富有意義的藥效動(dòng)力學(xué)的反饋。對(duì)于一個(gè)完整麻醉狀態(tài)的各個(gè)成分而言，盡管許多反饋指標(biāo)例如四個(gè)成串試驗(yàn)監(jiān)測肌肉松弛程度、BIS監(jiān)測鎮(zhèn)靜深度以及血流動(dòng)力學(xué)各項(xiàng)指標(biāo)的監(jiān)測是非常有意義的，但對(duì)于麻醉其它組分的監(jiān)測如鎮(zhèn)痛方面卻仍然困惑。尤其是多種藥物復(fù)合應(yīng)用時(shí)，還沒有一個(gè)指標(biāo)能夠?qū)φw麻醉狀態(tài)進(jìn)行定量的分析。